Ультра-крепкие кости, с удивительным происхождением, предлагают новый подход остеопороза
Согласно исследованию, проведенному учеными из Калифорнийского университета в Сан-Франциско и Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе, несколько глубоких мозговых клеток могут играть удивительную роль в контроле плотности костной ткани у женщин.
В исследовании, опубликованном 11 января 2019 года в Nature Communications , исследователи показали, что блокирование определенного набора сигналов от этих клеток заставляет самок (но не самцов) мышей создавать необычайно крепкие кости и сохранять их в пожилом возрасте, что порождает надежды на новые подходы к профилактика или лечение остеопороза у пожилых женщин.
«Наши сотрудники, которые изучают кости для жизни, сказали, что никогда не видели кости такой сильной», — говорит старший автор исследования Холли Инграхам, доктор философии. «Наше сегодняшнее понимание того, как организм контролирует рост костей, не может объяснить это, что говорит о том, что мы, возможно, нашли совершенно новый путь, который можно использовать для улучшения прочности костей у пожилых женщин и других людей с хрупкими костями».
Более 200 миллионов человек во всем мире страдают от остеопороза, ослабления костей до такой степени, что падение или даже незначительные стрессы, такие как изгиб или кашель, могут вызвать переломы. У здоровых людей костная ткань постоянно перерабатывается — старая костная ткань разрушается и заменяется новой. С возрастом этот цикл склоняется к потере костной массы, в результате чего наши кости становятся все более пористыми и хрупкими.
Женщины подвергаются особенно высокому риску остеопороза после менопаузы (почти каждая третья женщина в постменопаузе в США и Европе страдает от ослабленных костей) из-за снижения уровня эстрогена полового гормона , который обычно способствует росту костей.
Эстроген играет важную роль в женском организме, особенно в регуляции репродукции, но его функция в мозгу до сих пор плохо изучена. Лаборатория Ингрэхэма давно пыталась понять, как передача сигналов эстрогена в мозге влияет на метаболизм женщины на разных этапах жизни, включая то, как чувствительные к эстрогену нейроны в области мозга, называемые гипоталамусом, балансируют энергетические потребности, необходимые для выживания или размножения.
Их новое исследование началось с того, что Стефани Корреа, доктор философии, тогдашний научный сотрудник лаборатории Ingraham, а ныне доцент UCLA, обнаружила, что генетическое удаление белка рецептора эстрогена в нейронах гипоталамуса заставляет мутантных животных набирать небольшой вес, а также стать менее активным. Корреа ожидал обнаружить, что животные набирали лишний жир или наращивали мышечную массу, но это не объясняло разницу. Чтобы найти источник дополнительного веса, она решила использовать сверхчувствительную лабораторную технику, которая также могла бы выявить изменения в плотности кости. К ее удивлению, она обнаружила, что ее тяжелые мыши действительно были просто большими костями: масса кости животных увеличилась на 800 процентов.
«Меня сразу поразил размер эффекта. Две группы вообще не пересекались, чего я никогда не видел», — сказал Корреа. «Мы сразу поняли, что это был переломный момент в игре и новое захватывающее направление с потенциальными приложениями для улучшения здоровья женщин».
Чрезвычайно плотные кости животных-мутантов также оказались сверхсильными. Когда такие сотрудники, как Аарон Филдс из UCSF, доктор философии, доцент кафедры ортопедической хирургии , проверили механическую прочность этих костей, раздробив их, его оборудование почти вышло из строя, говорит Ингрэхем.
После того, как Корреа переехал в Калифорнийский университет в Лос-Анджелесе, аспиранты лаборатории Ingraham Кэндис Хербер, доктор философии, и Уильям Краузе, доктор философии, организовали серию экспериментов, посвященных определенной популяции, состоящей из нескольких сотен чувствительных к эстрогену клеток мозга. расположенный в области гипоталамуса, называемой дугообразным ядром, — которая, по-видимому, ответственна за это резкое увеличение плотности кости. Авторы предположили, что эстроген должен нормально сигнализировать этим нейронам об отклонении энергии от роста костей, но удаление рецепторов эстрогена полностью изменило этот сдвиг.
Примечательно, что вмешательство в дугообразную передачу сигналов эстрогена у самцов мышей, по-видимому, не оказывает никакого влияния. «Большинство нейробиологов ограничивают исследования самцами мышей, и лишь немногие изучают эстроген, что может объяснить, почему это никогда не наблюдалось раньше», — сказал Инграхам. «Меня всегда интересовало, как половые гормоны отличают мужской и женский мозг, и это действительно замечательный пример того, насколько драматичными могут быть эти различия».
Дальнейшие эксперименты показали, что животные-мутанты Ингрэхема и Корреа сохранили свою повышенную плотность костной ткани до самой старости. Нормальные самки мыши начинают терять значительную костную массу к 20-недельному возрасту, но животные-мутанты сохраняли повышенную костную массу в течение второго года жизни, по меркам мыши, довольно старый возраст.
Примечательно, что Гербер и Краузе даже смогли обратить вспять существующую дегенерацию кости в экспериментальной модели остеопороза. У самок мышей, которые уже потеряли более 70 процентов своей плотности костей из-за экспериментально сниженного уровня эстрогена в крови, удаление дуговых рецепторов эстрогена привело к тому, что плотность костей отскочила на 50 процентов в течение нескольких недель.
Эти результаты подчеркивают противоположную роль эстрогена в крови, где он способствует стабильности кости, и в гипоталамусе, где он, по-видимому, сдерживает образование кости, сказал Ингрэхем. «Мы предполагаем, что после полового созревания система эстрогенов в женском мозге активно смещает ресурсы от роста костей к таким вещам, как размножение, что может способствовать более высокому риску ослабления костей у женщин с возрастом».
Исследователи говорят, что драматический паттерн ускоренного роста костей, наблюдаемый в настоящем исследовании, не похож ни на что в научной литературе, что позволяет предположить, что случайное открытие Корреа, возможно, открыло совершенно новый биологический путь, с помощью которого мозг регулирует плотность кости. Ингрэхэм и его коллеги в настоящее время изучают, как именно происходит это взаимодействие между мозгом и костью, и можно ли разработать препараты для повышения прочности костей у женщин в постменопаузе без потенциально опасных эффектов заместительной терапии эстрогенами.
«Этот новый путь имеет большие перспективы, потому что он позволяет организму переместить новое образование кости в перегрузку», — сказал Корреа.
«Я нахожусь в облаках об этом результате», добавил Инграхам. «Если наши следующие эксперименты покажут, что мозг выпускает новый циркулирующий фактор, который запускает усиленный рост костей , у нас может быть реальный шанс разработать лекарство, которое противодействует остеопорозу».
