CRISPR контролирует ожирение у мышей путем усиления, а не редактирования генов
Гены SIM1 и MC4R регулируют потребление пищи, сигнализируя о чувстве сытости, поэтому мутации в этих генах связаны с тяжелым ожирением. Даже если только одна из двух копий тех генов, которые человек наследует от обоих родителей, является плохой, он или она, скорее всего, будут постоянно чувствовать голод.
Что, если одна рабочая копия гена, способствующего насыщению, может каким-то образом быть турбонаддувом, чтобы компенсировать отсутствие функциональности мутированной копии? Ученые из Калифорнийского университета в Сан-Франциско искали ответ на этот вопрос и нашли его в CRISPR — технологии редактирования генов, которая привлекла внимание к своему потенциальному использованию при редактировании генов, вызывающих наследственные заболевания.
Но вместо того, чтобы использовать CRISPR для вырезания генов плохого ожирения, команда UCSF модифицировала технологию, чтобы она могла усилить активность хороших копий. Разработанная ими технология, названная CRISPRa (для активации), находит работающий ген сытости и затем увеличивает его громкость. Когда CRISPRa был доставлен в мозг мышей только с одной рабочей копией SIM1 или MC4R, это предотвратило их ожирение, сообщили исследователи в журнале Science.
Команда наблюдала за двумя группами генно-инженерных мышей в течение 10 месяцев — у некоторых из них была одна инъекция лечения CRISPRa, а у других — нет. Они обнаружили, что обработанные мыши весили до 40% меньше, чем необработанные животные. Обе группы получали нормальную диету, но необработанные мыши не могли перестать есть, сказал в своем заявлении ведущий автор исследования, доктор философии Навнет Матару, исследователь UCSF. К тому времени, когда им было 10 недель, у них уже был сильный ожирение, сказала она.
Одна из проблем, связанных с CRISPR, заключается в том, что редактирование генов может вызывать опасные эффекты за пределами цели, но исследователи UCSF считают, что использование технологии для активации генов может предотвратить эту проблему. Это потому, что CRISPRa не меняет геном навсегда, отметили они. Вместо этого он нацелен на некодирующие последовательности ДНК, которые просто включают и выключают гены.
Поиск ориентированного на гены лекарства от ожирения является популярным занятием. Совсем недавно команда из Университета Флиндерс в Южной Австралии сообщила, что когда они удаляли ген RCAN1 у мышей и давали им диету с высоким содержанием жиров, они не набирали вес. Они считают, что удаление RCAN1 помогает организму преобразовывать нездоровый белый жир в коричневый калорийный жир. Исследователи из Университета Пенсильвании работают над достижением аналогичного эффекта путем ингибирования гена FLCN.
Matharu из UCSF считает, что амплификация генов с CRISPR обещает не только ожирение, но и лечение. Например, некоторые заболевания вызваны «микроделециями» или потерей больших сегментов хромосом. Обычный CRISPR не может справиться с этими заболеваниями, но CRISPRa может помочь компенсировать эти потери.
«Эти результаты показывают, что CRISPRa можно использовать для увеличения дозировки генов при заболеваниях, возникающих в результате отсутствия копии, обеспечивая потенциальное излечение определенных форм ожирения, а также сотен других заболеваний», — сказал Матару.
